Régulation du cycle féminin — rétrocontrôles et pic ovulatoire de LH

Acteurs et témoin. Le follicule mûr sécrète l’œstradiol ; l’hypophyse sécrète la LH. Dans le lot T, le taux préovulatoire élevé d’œstradiol exerce un rétrocontrôle positif sur le complexe hypothalamo-hypophysaire. Celui-ci répond par une forte sécrétion de FSH et surtout de LH. Le pic de LH déclenche la rupture folliculaire et l’expulsion de l’ovocyte II : l’ovulation.

Interruption. Les lots T et B ont le même état folliculaire et le même signal ovarien élevé, mais seul B reçoit la substance. L’absence de pic de LH dans B indique un défaut de la réponse gonadotrope au signal ovarien. Ce défaut n’est pas attribuable à une absence de sécrétion d’œstradiol puisque celle-ci est donnée dans les trois lots. Les résultats ne permettent pas de préciser si B agit sur l’hypothalamus, sur l’hypophyse ou sur une étape de leur communication.

Contournement expérimental. B+LH diffère de B par l’apport extérieur de LH : malgré l’absence persistante de pic hypophysaire, la rupture se produit. L’ovaire reste donc capable de répondre à la LH ; l’apport contourne le défaut de production du pic endogène. Il ne rétablit pas le rétrocontrôle positif ni un pic de LH endogène. Le lot B est le contre-exemple demandé : l’œstradiol élevé ne suffit pas si la transmission du signal vers la réponse hypophysaire est empêchée.

1. Idée : on identifie chaque élément par ses relations sur la carte : S3 évolue en S4, H4 agit sur S1. O1 : hypothalamus (il sécrète la GnRH) ; O2 : antéhypophyse ; O3 : utérus. Dans l'ovaire, S3 évolue en S4 : S3 est un follicule en croissance (cavitaire puis mûr) et S4 le corps jaune. Dans le testicule, S2 sécrète H4, qui agit sur S1 : S2 = cellules de Leydig, H4 = testostérone ; S1 = cellules de Sertoli, qui sécrètent H3 = inhibine. H1 agit sur les cellules de Sertoli et sur les follicules : H1 = FSH ; H2 agit sur les cellules de Leydig et sur le corps jaune : H2 = LH. H5, sécrétée par le follicule : œstradiol ; H6, sécrétée par le corps jaune et agissant sur l'utérus : progestérone.

2. H1 (FSH) : sur les cellules de Sertoli, stimulation de la production d'ABP et de la sécrétion d'inhibine, ce qui soutient la spermatogenèse ; sur les follicules, stimulation de la croissance folliculaire et de la sécrétion d'œstradiol. H2 (LH) : sur les cellules de Leydig, stimulation de la sécrétion de testostérone ; sur le corps jaune, stimulation de son développement et de sa sécrétion de progestérone et d'œstradiol.

3.

L'inhibine est la seule de ces hormones qui n'agit pas sur l'hypothalamus : elle freine uniquement la sécrétion de FSH par l'antéhypophyse, sans modifier celle de LH.

4. Idée : maintenu au-dessus d'un seuil, l'œstradiol change le sens de son action. Le follicule mûr (S3) sécrète un taux élevé d'œstradiol (H5), maintenu plus de 36 heures : il exerce alors un rétrocontrôle positif sur l'hypothalamus (O1) et l'antéhypophyse (O2), qui répondent par une forte sécrétion de GnRH, de FSH et surtout de LH : c'est le pic de LH. Conséquence sur S3 : ce pic déclenche l'ovulation, rupture du follicule mûr et expulsion de l'ovocyte II ; le follicule rompu se transforme ensuite en corps jaune (S4).

1.

2. Idée : M1 et M2 sont tous deux libérés par un neurone ; c'est le trajet jusqu'à la cible qui les distingue. Ressemblance : M1 et M2 sont libérés par exocytose à l'extrémité de l'axone d'un neurone et agissent en se fixant sur des récepteurs spécifiques de leurs cellules cibles. Différence : M1 est libéré dans une fente étroite et agit localement, très rapidement, sur la cellule musculaire qui lui fait face ; M2 est déversé dans le sang, qui le transporte jusqu'à des cellules éloignées, celles de l'antéhypophyse : c'est une neurohormone.

3. Le sang apporte M2 et M3 à toutes les cellules, mais seules celles qui possèdent des récepteurs spécifiques de ce messager y répondent : ce sont ses cellules cibles. Les récepteurs de la GnRH ne se trouvent que sur les cellules gonadotropes de l'antéhypophyse ; ceux de la progestérone se trouvent notamment dans les cellules de la muqueuse utérine et dans des neurones de l'hypothalamus.

1. D'après le document, la progestérone atteint 14 ng/mL au 21e jour, puis baisse jusqu'à environ 1,3 ng/mL au 28e jour et reste inférieure à 1 ng/mL au cycle suivant. L'œstradiol passe de 150 pg/mL au 21e jour à environ 55 pg/mL au 28e jour et 46 pg/mL au 3e jour du cycle suivant, puis remonte jusqu'à 105 pg/mL au 8e jour. La FSH reste vers 3 mUI/mL jusqu'au 24e jour, augmente à partir du 25e jour (environ 4 mUI/mL au 26e jour), atteint environ 7,5 mUI/mL entre le 2e et le 3e jour du cycle suivant, puis redescend vers 3,5 mUI/mL au 8e jour.

2. Idée : lever un frein laisse augmenter la sécrétion qu'il freinait. La progestérone et l'œstradiol de la phase lutéale sont sécrétés par le corps jaune, qui régresse en fin de cycle faute de fécondation. Tant que leurs taux sont élevés, ils exercent un rétrocontrôle négatif sur l'hypothalamus et l'antéhypophyse : GnRH, FSH et LH restent basses. Leur baisse lève ce rétrocontrôle : la sécrétion de GnRH augmente, et celle de FSH par l'antéhypophyse augmente à son tour. Le document le confirme : la FSH ne s'élève qu'à partir du 25e jour, quand la progestérone est déjà tombée vers 6 ng/mL, et continue de monter tant que les deux hormones ovariennes restent basses.

3. L'augmentation de la FSH stimule la croissance d'une nouvelle série de follicules : un nouveau cycle ovarien commence. Ces follicules en croissance sécrètent de plus en plus d'œstradiol (de 46 pg/mL au 3e jour à 105 pg/mL au 8e jour) ; ce taux croissant mais encore modéré exerce un rétrocontrôle négatif sur le complexe hypothalamo-hypophysaire : la FSH diminue à partir du 3e jour.

4. Chez cette femme, le corps jaune est maintenu par une hormone sécrétée par l'embryon : progestérone et œstradiol restent élevés après le 28e jour. Le rétrocontrôle négatif n'est pas levé : la sécrétion de GnRH et de FSH reste basse, aucune nouvelle série de follicules ne se développe et aucun nouveau cycle ne commence ; les règles n'ont pas lieu.

1. Idée : on reconnaît chaque hormone à la forme de son profil et à la place de ses pics par rapport à l'ovulation (14e jour).

h1 est sécrétée par les follicules en croissance puis par le corps jaune ; h2 seulement par le corps jaune. h3 et h4 ont leur pic au même moment, mais celui de h3 est bien plus important : h3 est la LH, h4 la FSH, dont la légère élévation du début de cycle accompagne la croissance des follicules.

2. Idée : si l'on avance le signal, on avance tout ce qui en dépend. Chez la guenon témoin, l'œstradiol devient élevé à partir du 11e jour (pic de 300 pg/mL au 12e jour) ; le pic de LH suit au 13e jour et l'ovulation a lieu au 14e jour. Chez la guenon injectée, l'œstradiol plafonne vers 400 pg/mL du 6e au 8e jour ; un pic de LH de même amplitude (40 ng/mL) apparaît au 8e jour et l'ovulation au 9e jour. Ensuite, l'œstradiol ne remonte que lentement (phase lutéale) et aucun pic de LH n'apparaît au 13e jour.

Le pic de LH et l'ovulation sont avancés de 5 jours : dans les deux cas, le pic de LH survient environ deux jours après que l'œstradiol est devenu élevé. Le moment du pic de LH n'est donc pas fixé par l'hypophyse elle-même, mais par le taux d'œstradiol. Le signal qui déclenche l'ovulation est d'origine ovarienne : c'est le taux élevé d'œstradiol, sécrété normalement par le follicule mûr, qui provoque le pic de LH, lequel déclenche l'ovulation.

3.a Idée : sans ovaire, plus de frein ovarien. Avant les injections, h3 vaut 25 ng/mL, 5 fois la valeur de base de la guenon témoin (5 ng/mL). L'ovariectomie a supprimé les hormones ovariennes, donc leur rétrocontrôle négatif sur le complexe hypothalamo-hypophysaire : la LH est sécrétée en grande quantité.

3.b Les injections font d'abord baisser h3 (12 ng/mL au jour 1) : le rétrocontrôle négatif est rétabli. Puis, le taux élevé étant maintenu, un pic de 58 ng/mL apparaît au jour 2, environ 48 h après la première injection, le même délai que chez la guenon du document 2, et h3 revient à son niveau de départ au jour 5. Sans ovaire, l'œstradiol injecté suffit à provoquer le pic de LH : le signal ovarien est l'œstradiol lui-même, et il agit sur le complexe hypothalamo-hypophysaire par rétrocontrôle positif. L'ovaire n'est nécessaire que pour répondre au pic de LH : ici, aucune ovulation n'est possible.

4. Idée : le schéma relie chaque organe à l'hormone qu'il sécrète et à l'effet qu'elle produit sur l'autre organe. Schéma commenté (+ : stimulation ; − : inhibition) :

• follicules en croissance → œstradiol à taux faible → (−) hypophyse : LH basse, ≈ 5 ng/mL (sans ovaire, elle monte à 25 ng/mL) ;
• follicule mûr → œstradiol à taux élevé (≈ 300 pg/mL) maintenu → (+) hypophyse : pic de LH (et petit pic de FSH) environ deux jours après la montée de l'œstradiol ;
• pic de LH → (+) follicule mûr : ovulation moins d'un jour après le pic ;
• corps jaune → progestérone et œstradiol → (−) hypophyse : LH de nouveau basse en phase lutéale.

1. Idée : supprimer la source naturelle d'œstradiol pour que l'expérimentateur contrôle seul la variable. Sans ovaires, la guenon ne sécrète plus ni œstradiol ni progestérone : le taux d'œstradiol et la durée d'exposition ne dépendent que de l'implant, et aucune progestérone ne vient freiner le complexe hypothalamo-hypophysaire. Faute de follicule, l'ovulation ne peut pas se produire : on juge donc le résultat au pic de GnRH, puis de LH, qui la déclenche normalement.

2.a Pour une même taille d'implant (30 mm, soit 320 pg/mL d'œstradiol), le pic de GnRH est absent après 12 h et après 24 h d'exposition, et présent après 48 h, suivi d'un pic de LH. Un taux élevé ne suffit donc pas : il doit être maintenu plus de 24 h.

2.b Pour une même durée d'exposition (48 h), le pic de GnRH n'apparaît qu'avec l'implant de 30 mm (320 pg/mL) ; il est absent avec 15 mm (170 pg/mL) et 5 mm (70 pg/mL). Une exposition longue ne suffit donc pas : le taux doit être élevé, comparable au taux préovulatoire d'un cycle normal.

2.c Idée : une condition est nécessaire si son absence suffit à supprimer le pic. Le pic de GnRH, donc de LH, puis l'ovulation exigent à la fois :

• un taux plasmatique élevé d'œstradiol (≈ 320 pg/mL ici) ;
• une exposition prolongée du complexe hypothalamo-hypophysaire à ce taux, supérieure à 24 h (48 h ici).

Le pic de GnRH mesuré dans le sang de l'hypothalamus vers l'hypophyse montre que l'œstradiol agit par rétrocontrôle positif au moins sur l'hypothalamus.

3. Idée : un contre-exemple suffit pour rejeter une affirmation. Le lot 6 reçoit un taux faible (70 pg/mL) pendant 96 h, deux fois plus longtemps que le lot 3 : aucun pic de GnRH, et la LH diminue par rapport à son niveau initial. L'affirmation est fausse : prolonger l'exposition ne compense pas un taux faible, qui exerce au contraire un rétrocontrôle négatif. Les deux conditions doivent être réunies en même temps.

4. En début de phase folliculaire, l'œstradiol sécrété par les follicules en croissance reste inférieur à 100 pg/mL : même maintenu plusieurs jours, ce taux faible exerce un rétrocontrôle négatif, comme dans les lots 5 et 6, et ne peut pas déclencher de pic. En fin de phase folliculaire, le follicule mûr porte l'œstradiol au-dessus de 250 pg/mL (pic ≈ 300 pg/mL) pendant environ 40 h, plus de 24 h : les deux conditions sont réunies, comme dans le lot 3 ; le rétrocontrôle positif déclenche le pic de GnRH, puis de LH, puis l'ovulation.

5. Schéma fonctionnel (+ : stimulation ; RC + : rétrocontrôle positif) :

• follicule mûr (ovaire) → œstradiol à taux élevé maintenu plus de 24 h ;
• œstradiol → RC + sur l'hypothalamus → pic de GnRH ;
• GnRH → (+) antéhypophyse → pic de LH (et de FSH) ;
• pic de LH → (+) follicule mûr → ovulation.